注冊(cè)醫(yī)藥銷(xiāo)售公司（3篇）

【第1篇】注冊(cè)醫(yī)藥銷(xiāo)售公司

便利店是一種零售商業(yè)組織，它不僅為雜貨店供應(yīng)提供便利，而且使用超市的銷(xiāo)售方法和管理技術(shù)。它是一種以“便利”吸引顧客，并以此為主要營(yíng)銷(xiāo)手段，滿(mǎn)足顧客簡(jiǎn)單購(gòu)物和應(yīng)急需求的零售業(yè)態(tài)。

一般來(lái)說(shuō)，無(wú)論是連鎖便利店還是自營(yíng)便利店，便利店的運(yùn)營(yíng)模式都是面向消費(fèi)者的開(kāi)架(開(kāi)放式)自助模式。只是因?yàn)榻?jīng)營(yíng)面積的不同，不同便利店的商品規(guī)模不同，配套服務(wù)不同，服務(wù)功能區(qū)也不同。作為連鎖店，加盟廠商的閩商便利店建立了商品配送中心，商品豐富，貨源充足。作為自營(yíng)店，經(jīng)營(yíng)者需要結(jié)合營(yíng)銷(xiāo)特點(diǎn)，選擇合適的供應(yīng)商和貨源。

便利店屬于零售服務(wù)行業(yè)，進(jìn)入便利店行業(yè)沒(méi)有行業(yè)準(zhǔn)入條件。你只需要按正常程序申請(qǐng)批準(zhǔn)，領(lǐng)取工商營(yíng)業(yè)執(zhí)照就可以了。但便利店在拓展服務(wù)功能時(shí)，可能會(huì)涉及一些行業(yè)準(zhǔn)入要求。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，需要行業(yè)準(zhǔn)入審批的服務(wù)項(xiàng)目主要包括：

1、熟食經(jīng)營(yíng)：食品衛(wèi)生許可證；

2、卷煙銷(xiāo)售：煙草專(zhuān)賣(mài)許可證；

3、藥品銷(xiāo)售：藥品經(jīng)營(yíng)許可證；

4、話費(fèi)充值：電信業(yè)務(wù)經(jīng)營(yíng)許可證；

5、報(bào)刊：報(bào)紙零售市場(chǎng)經(jīng)營(yíng)許可證；

關(guān)于如何辦理服務(wù)項(xiàng)目許可證，經(jīng)營(yíng)者可以咨詢(xún)相關(guān)行業(yè)管理部門(mén)或行業(yè)協(xié)會(huì)。

【買(mǎi)吖嘿智慧商超的優(yōu)勢(shì)】：買(mǎi)吖嘿全程幫扶，整店輸出，沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)也能開(kāi)便利店，選址支持、裝修支持、技術(shù)支持、運(yùn)營(yíng)支持、物流支持、營(yíng)銷(xiāo)支持、設(shè)備支持、區(qū)域保護(hù)。

關(guān)于開(kāi)便利店，您還想知道哪些專(zhuān)業(yè)知識(shí)呢？可以在評(píng)論區(qū)留言告訴我們~

【第2篇】小型醫(yī)藥銷(xiāo)售公司怎么注冊(cè)

在醫(yī)藥體制改革升級(jí)的大背景下，化妝品生產(chǎn)/經(jīng)營(yíng)的合規(guī)性管理問(wèn)題日益凸顯。在動(dòng)態(tài)檢查的過(guò)程中，藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)企業(yè)的監(jiān)管重點(diǎn)將滲透到生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，加強(qiáng)了對(duì)事中和事后的監(jiān)管，nmpa建立專(zhuān)職檢查員隊(duì)伍，對(duì)企業(yè)進(jìn)行日常跟蹤檢查，“飛行檢查”已成為常態(tài)化。

為了幫助醫(yī)藥從業(yè)人員更直接了解到行業(yè)監(jiān)督檢查情況，在這里小編將會(huì)歸納整理近期常見(jiàn)違規(guī)情況，及處罰措施，促進(jìn)企業(yè)正確、準(zhǔn)確、精確地開(kāi)展自檢自查，降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，保持企業(yè)始終合規(guī)經(jīng)營(yíng)。

日期：2023年11月3日至2023年11月9日

一、使用應(yīng)當(dāng)注冊(cè)而未經(jīng)注冊(cè)的新原料生產(chǎn)化妝品&生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)不符合化妝品備案資料載明的技術(shù)要求的化妝品

湖南某醫(yī)療科技有限公司涉嫌使用應(yīng)當(dāng)注冊(cè)而未經(jīng)注冊(cè)的新原料十一烷烯酸氯己定（賽力倍）生產(chǎn)化妝品。該原料屬于殺菌劑，在化妝品中作防腐劑使用，沒(méi)有收錄于《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》的《已使用化妝品原料目錄》內(nèi)，依據(jù)《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》第十一條的規(guī)定，具有防腐功能的化妝品新原料，需經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)注冊(cè)后方可使用，該原料屬于應(yīng)當(dāng)注冊(cè)而未經(jīng)注冊(cè)的新原料。

此外，該公司未按照備案資料載明的配方組織生產(chǎn)化妝品，其生產(chǎn)的防干裂油的原料碘丙炔醇丁基氨甲酸酯不屬于配方表中的成分；其生產(chǎn)的潔面膏的原料月桂酰谷氨酸鈉也不在該產(chǎn)品的《備案文件》的產(chǎn)品配方表中。

湖南省藥品監(jiān)督管理局作出行政處罰時(shí)綜合考慮了以下因素：

①法定代表人積極響應(yīng)國(guó)家自主創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)的號(hào)召；

②法定代表人以前沒(méi)有從事過(guò)化妝品行業(yè)，對(duì)原料不是很了解，錯(cuò)以為可以使用賽力倍，沒(méi)有主觀故意的成分。

③省局化妝品監(jiān)管處組織對(duì)該公司進(jìn)行過(guò)飛行檢查，該公司積極配合停產(chǎn)整改，經(jīng)檢查組復(fù)查，現(xiàn)已恢復(fù)生產(chǎn)。

④該公司為了解市場(chǎng)行情試生產(chǎn)了幾批產(chǎn)品進(jìn)行贈(zèng)送試用，并沒(méi)有大規(guī)模生產(chǎn)，至今為止沒(méi)有收到關(guān)于產(chǎn)品的投訴舉報(bào)和不良反應(yīng)事件。（點(diǎn)擊查看原文）

處理措施

1、沒(méi)收違法所得2869.6元；

2、沒(méi)收不合格化妝品；

3、罰款6萬(wàn)元。

使用應(yīng)當(dāng)注冊(cè)而未經(jīng)注冊(cè)的新原料生產(chǎn)化妝品的行為，處罰依據(jù)

《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》第五十九條第（三）項(xiàng)：“有下列情形之一的，由負(fù)責(zé)藥品監(jiān)督管理的部門(mén)沒(méi)收違法所得、違法生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的化妝品和專(zhuān)門(mén)用于違法生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的原料、包裝材料、工具、設(shè)備等物品；違法生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的化妝品貨值金額不足1萬(wàn)元的，并處5萬(wàn)元以上15萬(wàn)元以下罰款；貨值金額1萬(wàn)元以上的，并處貨值金額15倍以上30倍以下罰款；情節(jié)嚴(yán)重的，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)、由備案部門(mén)取消備案或者由原發(fā)證部門(mén)吊銷(xiāo)化妝品許可證件，10年內(nèi)不予辦理其提出的化妝品備案或者受理其提出的化妝品行政許可申請(qǐng)，對(duì)違法單位的法定代表人或者主要負(fù)責(zé)人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他直接責(zé)任人員處以其上一年度從本單位取得收入的3倍以上5倍以下罰款，終身禁止其從事化妝品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任：（一）未經(jīng)許可從事化妝品生產(chǎn)活動(dòng)，或者化妝品注冊(cè)人、備案人委托未取得相應(yīng)化妝品生產(chǎn)許可的企業(yè)生產(chǎn)化妝品；（二）生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)或者進(jìn)口未經(jīng)注冊(cè)的特殊化妝品；（三）使用禁止用于化妝品生產(chǎn)的原料、應(yīng)當(dāng)注冊(cè)但未經(jīng)注冊(cè)的新原料生產(chǎn)化妝品，在化妝品中非法添加可能危害人體健康的物質(zhì)，或者使用超過(guò)使用期限、廢棄、回收的化妝品或者原料生產(chǎn)化妝品?！?/p>

未按照備案資料載明的技術(shù)要求生產(chǎn)化妝品的行為，處罰依據(jù)

《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》第六十條第（二）項(xiàng)：“有下列情形之一的，由負(fù)責(zé)藥品監(jiān)督管理的部門(mén)沒(méi)收違法所得、違法生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的化妝品和專(zhuān)門(mén)用于違法生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的原料、包裝材料、工具、設(shè)備等物品；違法生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的化妝品貨值金額不足1萬(wàn)元的，并處1萬(wàn)元以上5萬(wàn)元以下罰款；貨值金額1萬(wàn)元以上的，并處貨值金額5倍以上20倍以下罰款；情節(jié)嚴(yán)重的，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)、由備案部門(mén)取消備案或者由原發(fā)證部門(mén)吊銷(xiāo)化妝品許可證件，對(duì)違法單位的法定代表人或者主要負(fù)責(zé)人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他直接責(zé)任人員處以其上一年度從本單位取得收入的1倍以上3倍以下罰款，10年內(nèi)禁止其從事化妝品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任：（一）使用不符合強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)規(guī)范的原料、直接接觸化妝品的包裝材料，應(yīng)當(dāng)備案但未備案的新原料生產(chǎn)化妝品，或者不按照強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或者技術(shù)規(guī)范使用原料；（二）生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)不符合強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)規(guī)范或者不符合化妝品注冊(cè)、備案資料載明的技術(shù)要求的化妝品；……”

二、經(jīng)營(yíng)無(wú)簡(jiǎn)體中文標(biāo)簽的化妝品&未履行進(jìn)貨查驗(yàn)義務(wù)

增城區(qū)市場(chǎng)監(jiān)督管理局到廣州市增城某美容院經(jīng)營(yíng)場(chǎng)所進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，發(fā)現(xiàn)場(chǎng)所內(nèi)一款化妝品的外包裝沒(méi)有簡(jiǎn)體中文標(biāo)簽，未單獨(dú)存放或貼有標(biāo)簽標(biāo)識(shí)說(shuō)明其用途。當(dāng)事人現(xiàn)場(chǎng)無(wú)法提供涉案化妝品的進(jìn)貨票據(jù)、出廠合格報(bào)告以及備案憑證，未履行進(jìn)貨查驗(yàn)義務(wù)以及銷(xiāo)售未經(jīng)備案的化妝品。鑒于當(dāng)事人違法行為輕微，社會(huì)危害性較小，涉案貨值較小，可以從輕處罰。（點(diǎn)擊查看原文）

經(jīng)營(yíng)無(wú)簡(jiǎn)體中文標(biāo)簽以及未經(jīng)備案的化妝品的行為

處理措施

1、罰款10000元；

2、沒(méi)收涉案化妝品。

處罰依據(jù)

《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》第六十一條第一款第（一）項(xiàng)、第（五）項(xiàng)：“有下列情形之一的，由負(fù)責(zé)藥品監(jiān)督管理的部門(mén)沒(méi)收違法所得、違法生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的化妝品，并可以沒(méi)收專(zhuān)門(mén)用于違法生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的原料、包裝材料、工具、設(shè)備等物品；違法生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的化妝品貨值金額不足1萬(wàn)元的，并處1萬(wàn)元以上3萬(wàn)元以下罰款；貨值金額1萬(wàn)元以上的，并處貨值金額3倍以上10倍以下罰款；情節(jié)嚴(yán)重的，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)、由備案部門(mén)取消備案或者由原發(fā)證部門(mén)吊銷(xiāo)化妝品許可證件，對(duì)違法單位的法定代表人或者主要負(fù)責(zé)人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他直接責(zé)任人員處以其上一年度從本單位取得收入的1倍以上2倍以下罰款，5年內(nèi)禁止其從事化妝品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)：（一）上市銷(xiāo)售、經(jīng)營(yíng)或者進(jìn)口未備案的普通化妝品；……；（五）生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)標(biāo)簽不符合本條例規(guī)定的化妝品?！?/p>

未履行進(jìn)貨查驗(yàn)義務(wù)的行為

處理措施

1、警告；

2、罰款10000元。

處罰依據(jù)

《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》第六十二條第一款第（二）項(xiàng)：“有下列情形之一的，由負(fù)責(zé)藥品監(jiān)督管理的部門(mén)責(zé)令改正，給予警告，并處1萬(wàn)元以上3萬(wàn)元以下罰款；情節(jié)嚴(yán)重的，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)，并處3萬(wàn)元以上5萬(wàn)元以下罰款，對(duì)違法單位的法定代表人或者主要負(fù)責(zé)人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他直接責(zé)任人員處1萬(wàn)元以上3萬(wàn)元以下罰款：……（二）未依照本條例規(guī)定建立并執(zhí)行進(jìn)貨查驗(yàn)記錄制度、產(chǎn)品銷(xiāo)售記錄制度；……”

【第3篇】醫(yī)藥銷(xiāo)售公司注冊(cè)要求

cde|官方問(wèn)答

問(wèn)題1：對(duì)于原研曾在國(guó)內(nèi)上市且國(guó)內(nèi)已有多家同品種上市的化學(xué)仿制藥注冊(cè)分類(lèi)判斷？

回答：此類(lèi)情況，考慮到該品種已有中國(guó)人的完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作參考，可按化學(xué)藥品新4類(lèi)進(jìn)行申報(bào)。

問(wèn)題2：化學(xué)藥品仿制藥能否直接申報(bào)上市許可申請(qǐng)？

回答：按照《國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布<化學(xué)藥品注冊(cè)受理審查指南（試行）>的通告》（2023年第10號(hào)）附件2要求，仿制藥以及其他符合條件的情形，經(jīng)申請(qǐng)人評(píng)估，認(rèn)為無(wú)需或者不能開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)，符合豁免藥物臨床試驗(yàn)條件的，申請(qǐng)人可以直接提出藥品上市許可申請(qǐng)，同時(shí)應(yīng)在申請(qǐng)表“其他特別申明事項(xiàng)”中予以說(shuō)明。

問(wèn)題3：對(duì)于原研曾在國(guó)內(nèi)上市且國(guó)內(nèi)已有多家同品種上市的化學(xué)仿制藥注冊(cè)分類(lèi)判斷？

回答：此類(lèi)情況，考慮到該品種已有中國(guó)人的完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作參考，可按化學(xué)藥品新4類(lèi)進(jìn)行申報(bào)。

問(wèn)題4：仿制藥會(huì)有注冊(cè)檢驗(yàn)嗎，還是只有基于風(fēng)險(xiǎn)的檢驗(yàn)？

回答：所有品種都需要注冊(cè)檢驗(yàn)。

問(wèn)題5：對(duì)于仿制藥如果需要做臨床試驗(yàn)，是否適用于臨床默示許可？還是需要按照申請(qǐng) 上市程序申報(bào)，批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)？

回答：適用。是默示許可程序。

問(wèn)題6：我們?cè)诜轮凭惩馍鲜挟a(chǎn)品的時(shí)候，原研說(shuō)明書(shū)注明是餐前服用，但沒(méi)有像咱們國(guó)內(nèi)一樣注明是餐前一小時(shí)和餐后兩小時(shí)左右可用，在這種情況下我可不可以依照境外說(shuō)明書(shū)的要求，只做空腹的試驗(yàn)，因?yàn)樵性诰惩馐侵蛔隽丝崭乖囼?yàn)。

回答：確認(rèn)一下您的問(wèn)題，原研產(chǎn)品用法用量推薦是餐前服用，我們國(guó)內(nèi)的技術(shù)指導(dǎo)原則關(guān)于空腹規(guī)定是餐前一小時(shí)和餐后兩小時(shí)。是不是可以只考慮餐前的be研究，是這個(gè)意思吧？應(yīng)該這么講，仿制藥原則上是跟原研產(chǎn)品生產(chǎn)出完全質(zhì)量一致的，同時(shí)證明在質(zhì)量一致的前提下，在體內(nèi)是一致的。所以我們所有的研究都是圍繞著與原研品一致性來(lái)開(kāi)展的，對(duì)于原研產(chǎn)品來(lái)講，它當(dāng)時(shí)只推薦餐前服用，一定是他餐前體內(nèi)的暴露與餐后是有所不同的，它可能飲食是有影響的，那這種情況下我們肯定考慮跟他說(shuō)明書(shū)推薦一致的方法來(lái)進(jìn)行研究，可能是最合適的。

問(wèn)題7：增加藥品規(guī)格能否按照仿制藥上市許可申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào)？

回答：根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》及其相關(guān)規(guī)定，增加藥品規(guī)格為補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)。

問(wèn)題8：在重大變更a類(lèi)中有一個(gè)已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥適用人群的變更。我想問(wèn)一下如果一個(gè)仿制藥國(guó)外并沒(méi)有兒童的適用人群，想在國(guó)內(nèi)擴(kuò)展兒童適用人群，是否可以走補(bǔ)充申請(qǐng)來(lái)獲得兒童適用人群的適用范圍嗎？

回答：這個(gè)就很像剛剛我分享的，重大變更a類(lèi)將適用人群從成人擴(kuò)大到兒童的這樣一個(gè)案例。如果現(xiàn)在這個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲得成人數(shù)據(jù)，境外并沒(méi)有兒童研究的數(shù)據(jù)，那如果我們之前和現(xiàn)在也沒(méi)有掌握比較充分的這個(gè)產(chǎn)品用于兒童適應(yīng)癥的安全有效性數(shù)據(jù)的話，通常是需要開(kāi)展針對(duì)兒童的臨床試驗(yàn)的，開(kāi)展臨床試驗(yàn)之前，可能需要提交補(bǔ)充申請(qǐng)，藥審中心對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)估，拿到批件后開(kāi)展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，最后獲得數(shù)據(jù)，申請(qǐng)人進(jìn)行評(píng)估認(rèn)為可以支持的話，再提交補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)黾訑U(kuò)展人群范圍。

問(wèn)題9：國(guó)外的原研沒(méi)有兒童用法用量的話，國(guó)內(nèi)的仿制藥也可以通過(guò)在國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)研究獲得兒童用法用量的對(duì)吧？

回答：是的。

cde | 關(guān)于化藥共性問(wèn)題解答——藥學(xué)篇【仿制藥相關(guān)解答】

問(wèn)題1：我公司現(xiàn)開(kāi)發(fā)一種單劑量口服溶液，原研制劑的處方加入了防腐劑，考慮到防腐劑的加入對(duì)人體還是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味劑是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研發(fā)中去除了產(chǎn)品的防腐劑，同時(shí)加強(qiáng)了產(chǎn)品工藝過(guò)程的控制：

1、溶液在灌裝前進(jìn)行0.22um的濾膜除菌過(guò)濾；

2、對(duì)灌裝后的溶液進(jìn)行105℃ 30分鐘的蒸汽滅菌。多批樣品的檢測(cè)結(jié)果，以及6個(gè)月的穩(wěn)定性研究結(jié)果中微生物限度檢查均合格。這種情況下，產(chǎn)品中不加防腐劑是否可行？

回答：從目前口服溶液生產(chǎn)環(huán)境的控制要求、口服溶液劑型特點(diǎn)和處方特點(diǎn)考慮，口服溶液在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中，發(fā)生微生物污染及繁殖的可能性較大。 上述問(wèn)題中，雖對(duì)產(chǎn)品的處方組成與是否易造成微生物污染進(jìn)行了分析，但尚無(wú)充分的文獻(xiàn)資料和試驗(yàn)資料的支持，同時(shí)也未對(duì)原研制劑的處方、以及原研制劑中使用防腐劑的情況進(jìn)行深入的研究。對(duì)于上述問(wèn)題中所提及的生產(chǎn)過(guò)程中所采取的降低微生物污染的各項(xiàng)措施，其有效性并未通過(guò)驗(yàn)證來(lái)加以確證。此外，微生物限度檢查同無(wú)菌檢查一樣，由于微生物分布的不均勻性、微生物檢驗(yàn)誤差較大等原因，即便是樣品的微生物限度檢查符合要求，也并不能夠完全代表樣品的微生物符合要求。綜上，對(duì)于口服溶液而言，處方中不使用防腐劑，其微生物污染超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)將遠(yuǎn)大于處方中使用防腐劑。如處方中使用防腐劑，應(yīng)對(duì)防腐劑的種類(lèi)、用量、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行全面的篩選研究。

問(wèn)題2：我公司現(xiàn)開(kāi)發(fā)一種口服固體制劑，經(jīng)對(duì)原研制劑的處方進(jìn)行研究分析，確定其處方中使用了一種抗氧劑，但在國(guó)內(nèi)無(wú)法購(gòu)買(mǎi)到有合法來(lái)源有藥用批準(zhǔn)文號(hào)的該抗氧劑，請(qǐng)問(wèn)可以使用食品級(jí)標(biāo)準(zhǔn)嗎？

回答：原則上，除了應(yīng)采用已獲準(zhǔn)注冊(cè)的藥用輔料外，在研發(fā)中更應(yīng)關(guān)注通過(guò)全面的供應(yīng)商審計(jì)工作、不同供應(yīng)商產(chǎn)品的比較研究工作、輔料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定、制劑的處方工藝研究和質(zhì)量控制研究工作等，選擇并固定合適的供應(yīng)商，制定嚴(yán)格的輔料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以有效保證產(chǎn)品質(zhì)量；對(duì)所用輔料應(yīng)提供藥用輔料批準(zhǔn)證明文件、來(lái)源證明、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告。對(duì)于處方中用量較少的著色劑、矯味劑、抗氧劑等輔料，若確無(wú)藥用產(chǎn)品上市，也可以采用食品級(jí)產(chǎn)品，這種情況下更需關(guān)注供應(yīng)商的選擇和輔料的質(zhì)量控制。此外，對(duì)于外用制劑，可能也存在類(lèi)似問(wèn)題，可以參考上述處理原則。

問(wèn)題3：關(guān)于臨床期間修改溶出度、釋放度測(cè)定方法需做哪些研究工作？

回答：藥物研究是一個(gè)連貫，不斷推進(jìn)的系統(tǒng)工程，在臨床試驗(yàn)期間仍應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的藥學(xué)研究工作，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量以及對(duì)某檢測(cè)項(xiàng)目的要求應(yīng)隨國(guó)內(nèi)外同品種以及同檢測(cè)項(xiàng)目的提高而提高。在臨床試驗(yàn)期間，應(yīng)跟蹤同品種在國(guó)內(nèi)外的質(zhì)量要求變化，并回顧在臨床前已經(jīng)完成的藥學(xué)工作。如果同品種在國(guó)內(nèi)外的質(zhì)量要求有了提高，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)研究并提高產(chǎn)品質(zhì)量要求。 對(duì)于已經(jīng)獲得臨床批件的仿制藥（包括3類(lèi)新藥），如果在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前未與原研產(chǎn)品在多種溶出介質(zhì)中進(jìn)行溶出度比較，則應(yīng)采用臨床試驗(yàn)樣品，進(jìn)行上述溶出度比較。在確定樣品與原研產(chǎn)品質(zhì)量相當(dāng)且等效的前提下，明確質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的溶出度試驗(yàn)方法。一般而言，如果可以獲得原研企業(yè)或者國(guó)外藥典的溶出度方法，建議采用與之一致的溶出度測(cè)定方法，并通過(guò)測(cè)定生物等效性研究樣品的溶出度予以確定。當(dāng)然，在體內(nèi)數(shù)據(jù)可接受的前提下，也可建立與原研產(chǎn)品不同的溶出度測(cè)定方法。在此前提之上，可根據(jù)藥物溶解度、生物膜通透性、以及藥物劑量、規(guī)格等特征，適當(dāng)調(diào)整臨床前確定的溶出度測(cè)定方法，包括大小杯法以及含量測(cè)定方法等。 應(yīng)注意，調(diào)整后的溶出度方法應(yīng)能靈敏反應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量變化情況，不得放寬對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的評(píng)價(jià)要求，也不可影響產(chǎn)品的質(zhì)量。

問(wèn)題4：如果一速釋原研藥在15分鐘的溶出率達(dá)85%以上，仿制制劑的15分鐘溶出率是否也一定要在85%以上，然后才能以相似因子比較相似性。

回答：在比較溶出度曲線相似性時(shí)，可采用多種方法，包括應(yīng)用相似因子的模型非依賴(lài)性法、模型非依賴(lài)性多變量置信區(qū)域法以及模型依賴(lài)性法等。采用相似因子（f2）是簡(jiǎn)單的模型非依賴(lài)性方法，采用該法比較相似因子時(shí)，有一定的前提條件，如：溶出度測(cè)定時(shí)間點(diǎn)應(yīng)為三至四個(gè)或更多；試驗(yàn)條件應(yīng)嚴(yán)格相同；兩個(gè)曲線的溶出時(shí)間點(diǎn)應(yīng)相同（如15、30、45、60分鐘）；應(yīng)采用均值進(jìn)行計(jì)算，在較早時(shí)間點(diǎn)（如15 分鐘）的變異系數(shù)百分率應(yīng)不高于20%，其它時(shí)間點(diǎn)的變異系數(shù)百分率應(yīng)不高于10%，只能有一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出達(dá)到85%以上，保證藥物溶出90%以上或達(dá)溶出平臺(tái)等。當(dāng)原研制劑以及仿制制劑在多種溶出介質(zhì)中15 min 內(nèi)的平均溶出度均達(dá)到85%以上時(shí)，可認(rèn)為原研制劑和仿制制劑溶出行為基本一致，無(wú)需再以多個(gè)取樣點(diǎn)測(cè)定溶出度曲線并進(jìn)行相似因子（f2）比較。不同國(guó)家對(duì)溶出曲線相似性的判定標(biāo)準(zhǔn)略有差異，如fda發(fā)布的《口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》以及日本厚生勞動(dòng)省頒布的《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》與《固體制劑處方變更后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，有興趣的申請(qǐng)人可查閱相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

問(wèn)題5：某仿制藥規(guī)格為1mg，而原研制劑規(guī)格為2mg。比較溶出曲線的相似性時(shí)，可否把2mg原研產(chǎn)品作為參比制劑？同理，可以拿不同劑型的原研作為參比嗎？

回答：仿制產(chǎn)品的特點(diǎn)之一是其質(zhì)量應(yīng)與原研制劑相當(dāng)。如果相同規(guī)格原研制劑可以獲得時(shí)，建議采用相同規(guī)格原研制劑進(jìn)行質(zhì)量比較。在無(wú)法獲得相同規(guī)格原研制劑時(shí)，可采用其他規(guī)格進(jìn)行比較。

問(wèn)題6：對(duì)于上市產(chǎn)品變更直接接觸藥品包材的穩(wěn)定性研究，根據(jù)指導(dǎo)原則，其中一項(xiàng)：需要提供新包裝的3-6個(gè)月加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。請(qǐng)問(wèn)：長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究需要做多長(zhǎng)時(shí)間？也是3-6個(gè)月，還是需要做到產(chǎn)品的效期？

回答：目前對(duì)變更直接接觸藥品包材的穩(wěn)定性研究要求：如果變更前后樣品進(jìn)行了至少6個(gè)月加速試驗(yàn)和6個(gè)月長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的比較研究，且變更前后樣品的穩(wěn)定性變化趨勢(shì)基本無(wú)差異，則可沿用變更前的有效期，但最長(zhǎng)確定為24個(gè)月。如果僅對(duì)變更后樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，則一般根據(jù)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)情況確定有效期，如長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)未滿(mǎn)12個(gè)月時(shí)，但6個(gè)月加速試驗(yàn)結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定為12個(gè)月。 對(duì)于注射制劑由玻璃包裝變更為塑料包裝的情況，一般仍建議根據(jù)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)情況確定有效期，如長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)未滿(mǎn)12個(gè)月時(shí)，但6個(gè)月加速試驗(yàn)結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定為12個(gè)月。

問(wèn)題7：質(zhì)量研究用對(duì)照品需提供哪些技術(shù)資料？

回答：對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）是執(zhí)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)物對(duì)照，是量值傳遞的重要載體，是用來(lái)檢查藥品質(zhì)量的一種特殊的專(zhuān)用量具、測(cè)量藥品質(zhì)量的基準(zhǔn)、確定藥品真?zhèn)蝺?yōu)劣的物質(zhì)對(duì)照，也是作為校正測(cè)試儀器與方法的物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)而言，它是國(guó)家頒發(fā)的一種藥品計(jì)量、定性的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)必須具備材料均勻、性能穩(wěn)定、量值準(zhǔn)確等條件，才能發(fā)揮其統(tǒng)一量值的作用。在藥物研發(fā)當(dāng)中，對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）涉及量值溯源、產(chǎn)品定性、雜質(zhì)控制等重要環(huán)節(jié)，其制備和標(biāo)定情況與藥品的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究乃至藥理毒理學(xué)研究中劑量的確定等臨床前基礎(chǔ)研究間存在密切關(guān)系，因此，藥品對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的制備與標(biāo)定是藥品技術(shù)審評(píng)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。一般來(lái)講，藥品研發(fā)中標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用一般可參照如下原則：

1、所用對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）中檢院已有發(fā)放提供（可參閱中國(guó)藥典2023年版二部附錄ⅹⅴ g），且使用方法相同時(shí)，應(yīng)使用中檢院提供的現(xiàn)行批號(hào)對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品），并提供其標(biāo)簽和使用說(shuō)明書(shū)，說(shuō)明其批號(hào)，不應(yīng)使用其他來(lái)源的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；使用方法與說(shuō)明書(shū)使用方法不同時(shí)，如定性對(duì)照品用作定量用、效價(jià)測(cè)定用標(biāo)準(zhǔn)品用作理化測(cè)定法定量、uv法或容量法對(duì)照品用作色譜法定量等，應(yīng)采用適當(dāng)并經(jīng)驗(yàn)證的方法重新標(biāo)定，并提供標(biāo)定方法和數(shù)據(jù)；若色譜法含量測(cè)定用對(duì)照品用作uv法或容量法，定量用對(duì)照品用作定性等，則可直接應(yīng)用，不必重新標(biāo)定。

2.中檢院尚無(wú)對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）供應(yīng)時(shí)，可使用如下標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)制訂和其他前期基礎(chǔ)性研究工作：

（1）國(guó)外藥品管理當(dāng)局或藥典委員會(huì)發(fā)放的對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）或國(guó)外制藥企業(yè)的工作對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品），但應(yīng)提供其包裝標(biāo)簽的彩色照片及使用說(shuō)明的復(fù)印件，說(shuō)明批號(hào)、有效期、使用方法等信息，能保證其量值溯源性；

（2）申請(qǐng)人自行標(biāo)定或委托省所完成對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的標(biāo)定，申報(bào)時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究資料及相關(guān)信息，一般包括如下內(nèi)容：

①主成分對(duì)照品--制備工藝、結(jié)構(gòu)及含量方面的研究資料以及通用名、化學(xué)名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、各種雜質(zhì)含量（水分、殘留溶劑、無(wú)機(jī)鹽等）、主成分含量測(cè)定數(shù)據(jù)（不同分析技術(shù)）、用途、貯藏條件等信息。

②雜質(zhì)對(duì)照品--制備工藝、結(jié)構(gòu)（uv，ir，nmr，ms，x射線衍射的解析或提供對(duì)照?qǐng)D譜）及含量（不同分析技術(shù)）方面的研究資料以及化學(xué)名稱(chēng)、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、用途、貯藏條件等信息。

③混合對(duì)照品（定位）--各組分制備工藝、結(jié)構(gòu)（uv，ir，nmr，ms，x射線衍射的解析或提供對(duì)照?qǐng)D譜）及純度方面的研究資料以及化學(xué)名稱(chēng)、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、含量（如必要）、定性具體方法與限度要求。同時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)及時(shí)與中檢院接洽對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的標(biāo)定事宜，以便產(chǎn)品上市后可以及時(shí)獲得法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中用到的對(duì)照品如中檢院在目前情況下尚不能正常提供，建議申請(qǐng)人在申報(bào)資料中明確產(chǎn)品上市后，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的可獲得性及相應(yīng)措施。

4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中涉及到的各已知雜質(zhì)，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確其通用名稱(chēng)（或化學(xué)名稱(chēng)）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量等相關(guān)信息，以準(zhǔn)確指稱(chēng)、控制各特定已知雜質(zhì)。

5、一般情況下，為確保標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的準(zhǔn)確使用和控制，尚需提供對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并規(guī)定專(zhuān)屬性控制項(xiàng)目，如非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)的比旋度等。

問(wèn)題8：關(guān)于仿制藥雜質(zhì)分析方法的幾點(diǎn)注意事項(xiàng)：

回答：注意事項(xiàng)如下：

1、在仿制藥雜質(zhì)譜的對(duì)比研究中，需關(guān)注該產(chǎn)品是否在ich成員國(guó)藥典收載，收載的檢測(cè)方法與申報(bào)方法有無(wú)明顯差異，是否進(jìn)行了方法比較研究。如果申報(bào)方法與ich成員國(guó)藥典方法之間存在較大差異，應(yīng)進(jìn)行包括檢測(cè)能力和樣品測(cè)定結(jié)果的方法對(duì)比研究，在此基礎(chǔ)上優(yōu)選專(zhuān)屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關(guān)雜質(zhì)的檢測(cè)方法。 需要注意的是：在雜質(zhì)一致性的研究求證中，分析手段不能等同于日常檢測(cè)，分離技術(shù)（如hplc法）應(yīng)與質(zhì)譜分析（或二極管陣列檢測(cè)）相結(jié)合或使用分析標(biāo)識(shí)物（如雜質(zhì)對(duì)照品），以便從色譜行為、uv特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質(zhì)一致性。

2、如采用hplc法的相對(duì)保留時(shí)間識(shí)別某特定未知雜質(zhì)，需要進(jìn)行充分的方法耐用性的驗(yàn)證，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定色譜柱的品牌、規(guī)格、粒徑、流動(dòng)相流速等分析條件，以保證檢測(cè)方法具有足夠的重現(xiàn)性，僅僅按照藥典標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)定色譜填料的類(lèi)型是不夠的。

3、關(guān)于雜質(zhì)分析的定量方式，通常有以下幾種：

（1）雜質(zhì)對(duì)照品法，即外標(biāo)法。用于對(duì)已知雜質(zhì)的控制，如采用該法，則應(yīng)注意對(duì)該對(duì)照品進(jìn)行定性和定量研究，需對(duì)含量進(jìn)行準(zhǔn)確標(biāo)定，并提供相關(guān)研究信息。

（2）加校正因子的主成分自身對(duì)照法，即以主成分作對(duì)照的內(nèi)標(biāo)法，校正因子可在檢測(cè)時(shí)測(cè)定，但需提供雜質(zhì)對(duì)照品，也可在建立方法時(shí)將測(cè)得的校正因子載入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，供以后常規(guī)檢驗(yàn)使用，無(wú)需長(zhǎng)期提供雜質(zhì)對(duì)照品，但也僅適于已知雜質(zhì)的控制。

（3）不加校正因子的主成分自身對(duì)照法，實(shí)質(zhì)上也是以主成分作對(duì)照的內(nèi)標(biāo)法，但其前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子相同，適用于具有與主成分相同或類(lèi)似發(fā)色團(tuán)的雜質(zhì)，在有關(guān)物質(zhì)與主成分具有相似的分子結(jié)構(gòu)的情況下，此法不致發(fā)生太大誤差。需要關(guān)注的是穩(wěn)定性考察中采用自身對(duì)照法考察有關(guān)物質(zhì)變化的相關(guān)問(wèn)題，由于主藥本身含量也會(huì)降低，因此以主藥作為雜質(zhì)計(jì)算的參考標(biāo)準(zhǔn)會(huì)影響到雜質(zhì)的測(cè)定結(jié)果的不確定性，尤其對(duì)于穩(wěn)定差的藥物，主藥降解顯著，計(jì)算公式的分子分母都是變量，對(duì)雜質(zhì)計(jì)算結(jié)果以及對(duì)雜質(zhì)變化的評(píng)估會(huì)產(chǎn)生更大誤差。

（4）峰面積歸一法，簡(jiǎn)便快捷，但因各雜質(zhì)響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍、儀器對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不同等因素，可產(chǎn)生較大的誤差。為確保雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確可靠，一般情況下，校正因子在0.9～1.1時(shí)可不予校正，直接采用不加校正因子的自身對(duì)照法定量；超出該范圍，如采用主成分自身對(duì)照法的定量方式，須用校正因子進(jìn)行校正，即“加校正因子的主成分自身對(duì)照法”以保證雜質(zhì)定量的準(zhǔn)確性；如校正因子在0.2～5.0范圍以外時(shí)，表明雜質(zhì)與主成分的uv吸收相差過(guò)大，校正因子的作用會(huì)受到顯著影響，此時(shí)應(yīng)改變檢測(cè)波長(zhǎng)等檢測(cè)條件，使校正因子位于上述范圍內(nèi)，或使用結(jié)構(gòu)或uv吸收與該雜質(zhì)接近的另一標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為參照物質(zhì)（如對(duì)照品易于獲得、標(biāo)準(zhǔn)已采用對(duì)照品外標(biāo)法定量的另一特定雜質(zhì)），重新確立校正因子；如校正因子仍無(wú)法調(diào)節(jié)至適當(dāng)范圍，需考慮采用雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法等適當(dāng)?shù)碾s質(zhì)方式定量。校正因子的應(yīng)用同吸收系數(shù)的使用類(lèi)似，需要具備一定的前提條件，比如相同的檢測(cè)波長(zhǎng)、分析方法、色譜條件等。需要注意的是，雜質(zhì)的保留時(shí)間差別較大時(shí)，峰形及峰面積會(huì)有較大差別，對(duì)校正因子的校準(zhǔn)作用也會(huì)產(chǎn)生明顯影響，因此色譜峰的保留時(shí)間要相對(duì)恒定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要對(duì)相關(guān)特定雜質(zhì)的色譜峰規(guī)定相對(duì)保留時(shí)間的限定。對(duì)于特定雜質(zhì)的控制，校正因子的研究和測(cè)定非常必要。評(píng)估雜質(zhì)定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校準(zhǔn)作用，首先要測(cè)定出校正因子，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求評(píng)估是否需要校正，并提供相應(yīng)的對(duì)比研究資料。這些研究數(shù)據(jù)應(yīng)包括雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法、加校正因子的主成分自身對(duì)照法、不加校正因子的主成分自身對(duì)照法對(duì)相同多批樣品雜質(zhì)定量測(cè)定結(jié)果的對(duì)比數(shù)據(jù)，作為是否需要校正或能否有效校正檢測(cè)結(jié)果的支持與依據(jù)。

問(wèn)題9：在仿制藥研發(fā)中如何選擇質(zhì)量對(duì)比研究用對(duì)照藥？

回答：仿制藥研發(fā)的目標(biāo)是設(shè)計(jì)并生產(chǎn)出可以替代已上市產(chǎn)品的相同藥品，已上市原研產(chǎn)品的安全性和有效性已經(jīng)得到了系統(tǒng)的研究和驗(yàn)證，如果研制產(chǎn)品和已上市原研產(chǎn)品具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量特征，建立的質(zhì)量保障體系可以保障這種相同的情況下，則二者會(huì)具有相同的臨床療效和安全性。因此，通過(guò)與上市原研產(chǎn)品（對(duì)照藥）的對(duì)比性研究，證明其物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來(lái)“橋接”上市藥品的安全有效性。對(duì)照藥是仿制研發(fā)的標(biāo)桿與基礎(chǔ)，因此在求得與上市產(chǎn)品物質(zhì)一致、質(zhì)量等同時(shí)，對(duì)照藥選擇至關(guān)重要，尤其在我國(guó)，目前尚無(wú)權(quán)威“橘皮書(shū)”目錄可供參考，即使同一品種，市售品的質(zhì)量水平也有較大差別，如誤選較差產(chǎn)品為參比，其中的不良因素在仿制過(guò)程中可能被傳遞甚至疊加放大，影響到仿制水平的提高。

對(duì)照藥選用可參照如下建議：

1、首選原研產(chǎn)品，如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口我國(guó)，應(yīng)采用原研進(jìn)口品。

2、如果無(wú)法獲得原研產(chǎn)品或者原研進(jìn)口產(chǎn)品，可以采用ich成員國(guó)相同的上市產(chǎn)品，即美國(guó)、歐盟或日本等國(guó)上市的仿制產(chǎn)品。如果上述產(chǎn)地仿制產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口我國(guó)，可采用其進(jìn)口品。

3、在無(wú)法獲得1和2所述產(chǎn)品的情況下，如果國(guó)內(nèi)企業(yè)采用上述產(chǎn)地的無(wú)菌原料藥直接分裝生產(chǎn)無(wú)菌粉針，也可采用該產(chǎn)品作為雜質(zhì)譜等質(zhì)量研究的對(duì)照藥，但需提供相關(guān)證明性文件以說(shuō)明該制劑確為上述進(jìn)口原料藥直接分裝制得，并說(shuō)明原料藥的生產(chǎn)廠、批號(hào)等產(chǎn)品信息。 對(duì)于其他制劑，因可能采用的輔料、溶劑等情況比較復(fù)雜，或使用可能產(chǎn)熱的某些工藝如：流化床制粒、干燥、壓片，包衣等。即使采用進(jìn)口原料制得的制劑，其雜質(zhì)譜等也可能與原研產(chǎn)品有差異，此類(lèi)制劑不宜作為質(zhì)量對(duì)比的對(duì)照藥。

4、如果該仿制藥品仍在上述ich成員國(guó)上市使用，申請(qǐng)人未采用該國(guó)上市品作為雜質(zhì)研究對(duì)照樣品，而采用其他產(chǎn)地的樣品（包括國(guó)內(nèi)產(chǎn)品）作為質(zhì)量對(duì)比的對(duì)照藥，一般不予認(rèn)可。確實(shí)無(wú)法購(gòu)買(mǎi)到上述國(guó)外上市產(chǎn)品（尤其原料藥）時(shí)，如bp、usps、ep等ich成員國(guó)藥典已有收載，且對(duì)雜質(zhì)等質(zhì)控項(xiàng)目控制較為嚴(yán)格（如阿奇霉素、克拉霉素等），符合現(xiàn)行雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，則可嚴(yán)格按照該藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行雜質(zhì)等的分析研究（包括檢測(cè)方法的有效性、雜質(zhì)對(duì)照品的使用、特定雜質(zhì)非特定雜質(zhì)總雜質(zhì)的控制等）與控制，并符合藥典要求，不出現(xiàn)異常雜質(zhì)。同時(shí)，進(jìn)行的雜質(zhì)譜等對(duì)比研究，表明其質(zhì)量不低于國(guó)內(nèi)已上市產(chǎn)品時(shí)，也可認(rèn)為雜質(zhì)得到了有效控制。可以不再硬性要求與原研產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究。如原料藥與制劑同時(shí)仿制研發(fā)，原研原料藥無(wú)法獲得時(shí)，如輔料無(wú)干擾，雜質(zhì)譜的全面對(duì)比研究可采用制劑進(jìn)行，即研制的制劑與原研制劑產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)譜等質(zhì)量特征的對(duì)比研究，來(lái)間接證明原料藥雜質(zhì)譜的一致性。

5、如果該仿制藥品未在上述ich成員國(guó)上市，即企業(yè)無(wú)法獲得符合上述要求的國(guó)外樣品、進(jìn)口樣品時(shí)，如呋布西林鈉、頭孢硫脒等，則建議按照雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則以及創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的相關(guān)思路和技術(shù)要求進(jìn)行研究和限度確定，并采用多家國(guó)內(nèi)上市制劑作為對(duì)比，進(jìn)行深入的雜質(zhì)研究和控制，新報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量不應(yīng)低于國(guó)內(nèi)已上市產(chǎn)品的質(zhì)量。

6、對(duì)于按改劑型申報(bào)注冊(cè)的藥品，仿制目標(biāo)是改劑型后的產(chǎn)品，但為了避免誤差傳遞與疊加因素對(duì)研發(fā)產(chǎn)品的影響，質(zhì)量對(duì)比研究（尤其雜質(zhì)譜的對(duì)比研究）的對(duì)照藥應(yīng)選擇原研發(fā)企業(yè)的原劑型產(chǎn)品，而不是其它企業(yè)已上市的改劑型產(chǎn)品，如為口服固體制劑，進(jìn)行溶出行為的對(duì)比研究時(shí)應(yīng)考慮劑型差異，必要時(shí)尚需與研發(fā)基礎(chǔ)較好的同劑型產(chǎn)品進(jìn)行多種介質(zhì)中溶出曲線的對(duì)比研究。

問(wèn)題10：有一原料藥采用進(jìn)口原料中間體，在國(guó)內(nèi)完成最后一步的合成。據(jù)了解，目前fda要求合成原料藥的反應(yīng)步數(shù)至少應(yīng)為三步；歐盟要求至少有一步化學(xué)反應(yīng)是在申報(bào)企業(yè)生產(chǎn)。我們這樣做是否可行？

回答：這個(gè)問(wèn)題實(shí)質(zhì)上是如何選擇起始原料。起始原料的選擇不僅僅是根據(jù)反應(yīng)步驟的長(zhǎng)短來(lái)選擇，由于起始原料的質(zhì)量對(duì)原料藥的制備工藝有較大的影響，特別是起始原料結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，或合成路線較短時(shí)更會(huì)產(chǎn)生重要影響，一方面起始原料引入的雜質(zhì)可能會(huì)參與后續(xù)反應(yīng)形成一系列副反應(yīng)雜質(zhì)或直接殘留在終產(chǎn)品中，進(jìn)而影響終產(chǎn)品的質(zhì)量；另一方面，外購(gòu)起始原料的工藝與過(guò)程控制的不完善或變更都可能會(huì)影響到起始原料的質(zhì)量。所以，對(duì)起始原料的質(zhì)量進(jìn)行控制是原料藥質(zhì)量控制體系的重要組成部分，藥物的質(zhì)量需要從源頭考慮的充分體現(xiàn)。

起始原料的選擇除應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求外，還應(yīng)符合以下原則：

1、應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段。

2、原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對(duì)起始原料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。

3、起始原料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿(mǎn)足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來(lái)源。

4、起始原料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始原料，如其工藝或過(guò)程控制有變化，應(yīng)及時(shí)告知原料藥生產(chǎn)廠，以便及時(shí)進(jìn)行必要的變更研究與申報(bào)。

作為原料藥廠選擇起始原料需要做的相關(guān)工作：

1）、除了要按照上述原則選擇起始原料外，原料藥生產(chǎn)廠還應(yīng)根據(jù)相關(guān)法規(guī)與指導(dǎo)原則的要求對(duì)起始原料供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì)，以保證起始原料供應(yīng)商確實(shí)有能力按照約定的工藝在良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。

2）、根據(jù)起始原料的工藝，對(duì)其工藝雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）進(jìn)行全面的分析，并對(duì)各雜質(zhì)的種類(lèi)與含量是否會(huì)影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)的研究。通過(guò)對(duì)藥物的制備工藝深入分析，明確起始原料雜質(zhì)水平對(duì)原料藥制備工藝的影響情況，進(jìn)而分析對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量造成的影響，通過(guò)相關(guān)的驗(yàn)證工作，有目的的控制起始原料相關(guān)雜質(zhì)，制定合理的控制項(xiàng)目、方法和限度，并需要對(duì)相關(guān)的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

問(wèn)題11：某個(gè)藥物，國(guó)外研究結(jié)果表明存在多晶型及晶型專(zhuān)利，如何對(duì)本品晶型進(jìn)行相關(guān)研究。

回答：對(duì)于仿制多晶型藥物時(shí)，首先要保證與被仿藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)一致，晶型也應(yīng)該和原研產(chǎn)品一致；如果該晶型存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題，在進(jìn)行開(kāi)發(fā)時(shí)要對(duì)多晶型進(jìn)行相關(guān)的研究，明確晶型的不一致會(huì)影響藥物的哪些特性（生物學(xué)還是物理學(xué)特性），在此基礎(chǔ)上選擇合理的晶型。

問(wèn)題12：進(jìn)口緩釋制劑申請(qǐng)國(guó)外產(chǎn)地變更，是否需要做人體生物等效性試驗(yàn)？如果需要進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)，是否可參照f(shuō)da相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，僅進(jìn)行單劑量給藥試驗(yàn)？

回答：緩釋制劑變更產(chǎn)地，由于可能對(duì)藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要在與變更前樣品全面藥學(xué)對(duì)比研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)，以驗(yàn)證變更前后產(chǎn)品的生物等效性。若僅涉及產(chǎn)地的變更，制劑處方工藝未發(fā)生變更，則可參照f(shuō)da相關(guān)指導(dǎo)原則，僅進(jìn)行單劑量給藥的人體生物等效性試驗(yàn)。

問(wèn)題13：對(duì)于復(fù)方普通片改劑型為復(fù)方緩釋片時(shí)，是否需要與復(fù)方普通片進(jìn)行溶出曲線對(duì)比研究？若已有單方緩釋片上市，是否需要與單方緩釋片分別進(jìn)行溶出曲線對(duì)比研究？

回答：作為改劑型品種研制復(fù)方緩釋片，與其他改劑型品種的研發(fā)思路一樣，首先應(yīng)結(jié)合具體品種的特點(diǎn)，考慮改劑型的立題合理性問(wèn)題，在立題有充分依據(jù)的前提下開(kāi)展研發(fā)工作。研發(fā)工作中應(yīng)與復(fù)方普通片進(jìn)行溶出曲線對(duì)比研究，以考察和評(píng)價(jià)緩釋片與普通片體外溶出行為的差異。若已有單方緩釋片上市，還應(yīng)與單方緩釋片分別進(jìn)行溶出曲線的對(duì)比研究，以考察和評(píng)價(jià)研制的復(fù)方緩釋片與上市單方緩釋片體外溶出的異同。

問(wèn)題14：某藥物原研進(jìn)口制劑為普通片，國(guó)內(nèi)已有按改劑型注冊(cè)的口腔崩解片獲得批準(zhǔn)，若仿制口腔崩解片，藥學(xué)對(duì)比研究是與原研廠普通片對(duì)比還是與已上市的口腔崩解片進(jìn)行對(duì)比？be試驗(yàn)參比制劑應(yīng)選擇原研廠普通片還是已上市口腔崩解片？

回答：仿制口腔崩解片，首先需要結(jié)合藥物的臨床應(yīng)用特點(diǎn)，按照新法規(guī)關(guān)于改劑型品種的要求考慮口腔崩解片的劑型是否合理，在劑型合理的前提下開(kāi)展研發(fā)工作。研發(fā)工作中藥學(xué)研究可與原研廠普通片及上市口腔崩解片分別進(jìn)行對(duì)比，與原研廠普通片重點(diǎn)進(jìn)行雜質(zhì)對(duì)比研究，與國(guó)產(chǎn)口腔崩解片重點(diǎn)進(jìn)行溶出度對(duì)比研究。be試驗(yàn)的參比制劑建議選擇原研廠普通片，因?yàn)閲?guó)產(chǎn)口腔崩解片雖然體外溶出可能與原研廠普通片不同，但其按改劑型上市時(shí)進(jìn)行的be試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)與原研廠普通片生物等效。仿制口腔崩解片進(jìn)行be試驗(yàn)，仍應(yīng)選擇原研廠普通片作為參比制劑，以避免誤差傳遞及疊加因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。 另外，仿制其他按改劑型上市的制劑如分散片等，亦可參照該思路進(jìn)行相關(guān)研究工作。

問(wèn)題15：進(jìn)行一仿制普通片劑的開(kāi)發(fā)，該片劑原研廠在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)進(jìn)口的有10mg和20mg兩種規(guī)格（二種規(guī)格原輔料是等比例增加的），但現(xiàn)在原研廠只有20mg規(guī)格產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)本地化生產(chǎn)并銷(xiāo)售，10mg規(guī)格已不再進(jìn)口。請(qǐng)問(wèn)是否可以仿制10mg規(guī)格產(chǎn)品？由于原研廠10mg規(guī)格已不在國(guó)內(nèi)上市，仿制10mg規(guī)格的產(chǎn)品能否用原研廠20mg規(guī)格產(chǎn)品作為藥學(xué)研究對(duì)照藥及be試驗(yàn)參比制劑？

回答：關(guān)于是否可以仿制10mg規(guī)格產(chǎn)品，首先應(yīng)當(dāng)從臨床應(yīng)用角度評(píng)價(jià)確認(rèn)規(guī)格合理性，若10mg規(guī)格為合理規(guī)格，則可以仿制。在規(guī)格合理的前提下，仿制10mg可以采用原研廠在國(guó)內(nèi)上市的20mg規(guī)格產(chǎn)品作為藥學(xué)研究的對(duì)照藥及be試驗(yàn)的參比制劑。

聲明：本文轉(zhuǎn)載來(lái)源于公眾號(hào)【注冊(cè)圈】，文章版權(quán)歸原作者所有，所有問(wèn)答均來(lái)源于cde，如若了解更多信息可自行前往查看。

原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/l91apzzta3ln8cvc4rdkka